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王树森教授专访:CDK4/6抑制剂为HR阳性晚期乳腺癌治疗注入一剂“强心针”
 时间:2017/4/27 15:45:49 点击:27791 关键字:乳腺癌 王树森 

编者按:前不久在北京召开的乳腺癌高峰论坛上,晚期乳腺癌内分泌治疗是参会专家探讨的热点话题,尤其是内分泌药物的选择以及内分泌耐药后治疗。CDK4/6抑制剂是近两年晚期乳腺癌治疗中的新星,《肿瘤瞭望》特别邀请到中山大学附属肿瘤医院王树森教授接受专访,就CDK4/6抑制剂的获益和安全性进行了简要评述。

 
肿瘤瞭望:亚洲患者中CDK4/6抑制剂的安全性和疗效如何? 
 
王树森教授:CDK4/6抑制剂是激素受体阳性转移性乳腺癌治疗领域的重要进展。众多临床研究已公布了在标准内分泌治疗基础上,增加CDK4/6抑制剂治疗晚期内分泌敏感或耐药患者的疗效和安全性结果,其中PALOMA-1、PALOMA-2 和PALOMA-3系列临床试验最具代表性。
 
PALOMA-2和PALOMA-3研究分别是CDK4/6抑制剂Palbocilcib一线、二线内分泌治疗晚期HR,入组患者中部分为亚裔。前者共计入组666例患者,亚裔患者(95例)占14%;而后者入组521例患者,约20%为亚裔(105例)。
 
通过对亚裔患者治疗数据进行分析,在安全性方面,CDK4/6抑制剂发生率最高的是中性粒细胞缺乏症以及白细胞下降。其中PALOMA-2亚裔亚组分析提示,palbociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑,最常见的G3/4不良事件分别为中性粒细胞减少症(95%/13%;89%/3%),感染(66%/50%;5%/0%),口腔炎(49%/20%;0%/0%);PALOMA-3研究中Palbociclib联合氟维司群最常见的G3/4不良事件为中性粒细胞缺乏症(92%)和白细胞减少(29%)。
 
亚裔患者与非亚裔患者相比毒副反应存在差异,前者的中性粒细胞下降的总体发生率略高。但是亚裔患者的治疗依从性并不差,机制上不同于细胞毒化疗诱发的粒缺,处理原则也是有区别的。
 
从安全性来看,似乎亚裔人群中CDK4/6抑制剂毒副反应更高,可能导致在具体的用药剂量上,亚裔患者药物减量的几率更高,而剂量强度上亚裔确实低于非亚裔。但是,目前没有证据表明剂量减少会引起疗效下降或造成不良影响。
 
从疗效来看,PALOMA-2研究中芳香化酶抑制剂(AI)基础上增加CDK4/6抑制剂,整体患者的中位无进展生存(PFS)时间从14.5个月提高到24.8个月;亚裔亚组分析显示PFS从13.9个月提高到25.7个月。
 
简单对比不难发现,亚裔和整体患者的生存获益是一致的。进一步分析,亚裔患者中因毒副反应所导致治疗减量或终止的比例略高,但这并未影响治疗获益。
 
肿瘤瞭望:CDK4/6抑制剂的亚组获益研究进展
 
王树森教授:对于每一个新药的研发和应用,我们都特别期待发现优势获益人群,以提高药物的使用效率。CDK4/6抑制剂也有相关的探讨,比如是否RB蛋白表达或P16基因缺失的患者获益更多?CCND1、ESR1基因等指标是否能够预测获益?
 
现有的研究结果并未发现包括PIK3CA、ESR1、RB、CyclinD、Ki67在内的一些指标能够预测CDK4/6抑制剂的治疗获益。所以说在生物标记物预测疗效研究方面,目前还没有充足的证据。
 
就临床参数而言,PALOMA-2研究中基于预后因素和基线特征等进行的亚组分析提示,所有亚组(按分层因素以及基线特征定义)中Palbociclib联合来曲唑组都观察到疾病进展或死亡风险下降。无论有无内脏转移或骨转移,CDK4/6抑制剂提供的获益都非常明显的。综上所述,目前并没有发现CDK4/6抑制剂特定的获益人群,这也许是我们未来努力的方向。
 
肿瘤瞭望:CDK4/6抑制剂是否适用于绝经前或者围绝经期乳腺癌患者? 
 
王树森教授:众所周知,中国乳腺患者处于绝经前或者围绝经期的比例高于西方,因此需要关注CDK4/6抑制剂在此类患者中的应用前景。
 
PALOMA-3研究入组的乳腺癌中包括一部分绝经前或围绝经期的患者,这部分患者在去势治疗的前提下使用氟维司群联合CDK4/6抑制剂与绝经后患者的获益趋势基本一致。因此提示对于绝经前或围绝经期的晚期乳腺癌患者,同样可以通过加入CDK4/6抑制剂实现更多的获益。

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